Jake Kimble, der einzige Überlebende des vorherigen Massakers, ist in einer psychiatrischen Klinik in Chicago eingesperrt und wird von den unerbittlichen Geistern von Kayako und Toshio heimgesucht. Seine skeptische Betreuerin, Dr. Sullivan, weist seine schrecklichen Geschichten über einen rachsüchtigen, langhaarigen Geist zurück, ist jedoch gezwungen, ihre Meinung zu ändern, als Jake in seiner verschlossenen Zelle brutal getötet wird, sein Körper von einer unsichtbaren Kraft zerstört.

Dr. Sullivan reist zu dem Chicagoer Wohnhaus, in dem Jake lebte, dem Ort, an dem der Fluch erstmals in der Stadt Wurzeln schlug. Dort trifft sie auf die Familie Morrison: den Hausmeister Max, seine Schwester Lisa und ihre kranke Schwester Rose. Ahnungslos über die Gefahr hat Lisa den versiegelten Tatort der Wohnung 305 betreten, und der Fluch beginnt, neue Opfer zu fordern. Als Max unter den Besitz des gewalttätigen Geistes Takeo gerät, findet sich die Familie in einer sich ausbreitenden Welle von Wut und Tod gefangen.

Inzwischen erreichen Nachrichten über den eskalierenden Fluch Naoko Kawamata in Japan, die Schwester der bösartigen Kayako. Naoko reist nach Chicago, in dem Glauben, den Schlüssel zu besitzen, um den bösen Geist endlich zu stoppen. Sie erklärt einer verängstigten Lisa, dass sie die Hilfe einer lebenden Person – insbesondere Rose – benötigt, um ein Ritual durchzuführen, um den Geist ihrer Schwester für immer zu verbannen. Während Dr. Sullivan darum kämpft, die übernatürliche Kraft zu verstehen, und Naoko das gefährliche Ritual versucht, müssen die verbleibenden Überlebenden kämpfen, um nicht die nächsten dauerhaften Bewohner des Grudge zu werden.