Drei Jahre nach ihrer ersten Begegnung mit dem biomechanischen Albtraum operiert die intergalaktische Kopfgeldjägerin Iria immer noch von einer Basis auf der Erde aus. Begleitet von ihrem computerisierten Partner Bob arbeitet sie nun mit einem weiteren Kopfgeldjäger namens Fujikuro zusammen, der ebenso gerissen wie einfallsreich ist. Ihr aktueller Auftrag besteht darin, ein mysteriöses und mächtiges antikes Relikt namens Carmarit aufzuspüren, ein Artefakt, das die Raumfahrt revolutionieren könnte, indem es Teleportationsgeräte überflüssig macht. Während sie gegen eine extravagante Gruppe von Weltraumkriminellen kämpft, um dieses Gerät zu sichern, erhält Iria neue Unterstützung in Form eines Kampfandroids. Allerdings ist ihr nicht bekannt, dass dieser neue Android aus Überresten der originalen Zeiram-Einheit konstruiert wurde und sein Kernprogramm eine neue, bösartige Zeiram-Kampflebensform beherbergt.

Die Situation verschlechtert sich rapide, als der Android während eines Gefechts beschädigt wird. Die darin enthaltene Zeiram-Einheit aktiviert sich, durchbricht ihre Beschränkungen und beginnt einen unerbittlichen Amoklauf. Im Gegensatz zur vorherigen Kreatur ist dieser Zeiram ein Cyborg-Krieger, dessen ohnehin beeindruckende organische Fähigkeiten durch tödliche integrierte Waffensysteme erweitert wurden. Als Panik ausbricht, fängt die Kreatur ihre Beute in einer isolierten, alternativ-dimensionalen Kampfzone ein – einer Taschenrealität, in der sie totale taktische Überlegenheit besitzt. Nun in diesem gefährlichen Limbus gefangen sind Iria, der hinterlistige Fujikuro (der eigene Pläne mit dem Carmarit verfolgt) und die beiden unglücklichen aber gutmütigen Elektriker aus dem ersten Film, Kamiya und Teppei, die erneut in die Schusslinie eines Konflikts geraten, der ihr Verständnis bei weitem übersteigt.

Iria wird in ein verzweifeltes Katz-und-Maus-Spiel mit dem neuen Zeiram gezwungen. Die Kreatur ist nicht nur physisch überlegen, sondern verfügt auch über furchterregende Fähigkeiten, darunter die Möglichkeit, ihren hutartigen Kopf an einem Tentakel auszufahren, um anzugreifen und die DNA ihrer Opfer zu absorbieren. Während die Zahl der Toten in der abgeschotteten Zone steigt, werden die ursprünglichen Missionsparameter irrelevant. Die Suche nach dem Carmarit tritt hinter das bloße Überleben zurück. Iria muss sich auf ihren Verstand, ihr Arsenal und die unbeholfene aber mutige Hilfe von Kamiya und Teppei verlassen, um eine Schwachstelle im scheinbar unbesiegbaren Zeiram zu finden. Die Handlung steuert auf eine finale Konfrontation zu, in der Iria nicht nur diese mächtigere Version ihres alten Feindes zerstören, sondern auch verhindern muss, dass der Carmarit in die falschen Hände gerät – und all dies, während sie einen Weg finden muss, aus dem kollabierenden dimensionalen Gefängnis zu entkommen, bevor es mit ihnen allen zerstört wird.