"IS: Infinite Stratos" spielt in einer Welt, in der eine revolutionäre Waffentechnologie namens Infinite Stratos (IS) entwickelt wurde. Diese mechanischen Exoskelette sind so fortschrittlich, dass nur Frauen sie steuern können, was zu einer globalen Verschiebung der Geschlechterdynamik führt. Der Protagonist, Ichika Orimura, ist jedoch eine Ausnahme: Als einziger Mann weltweit besitzt er die Fähigkeit, einen IS zu pilotieren. Aufgrund dieser seltenen Gabe wird er an die IS-Akademie geschickt, einer Eliteschule, die junge Frauen ausbildet, um IS-Pilotinnen zu werden.

An der Akademie trifft Ichika auf eine Reihe von Mitschülerinnen, die alle über herausragende Fähigkeiten verfügen und oft in Konkurrenz zueinander stehen. Zu den Hauptfiguren gehören Houki Shinonono, eine alte Freundin aus Kindertagen, die sich zunächst distanziert verhält, aber später ihre Gefühle für Ichika offenbart; Cecilia Alcott, eine stolze britische Schülerin, die Ichika zunächst herablassend behandelt; Lingyin Huang, eine energische und temperamentvolle chinesische Schülerin; Charlotte Dunois, die sich zunächst als Junge ausgibt, um an der Akademie zu studieren, und später eine enge Beziehung zu Ichika entwickelt; und Laura Bodewig, eine deutsche Elite-Pilotin, die Ichika zunächst als Rivalin betrachtet.

Die Handlung konzentriert sich auf Ichikas Leben an der Akademie, wo er sich nicht nur mit dem akademischen Druck und den Herausforderungen des IS-Trainings auseinandersetzen muss, sondern auch mit den komplexen Beziehungen zu seinen Mitschülerinnen. Im Laufe der Serie wird Ichika in verschiedene Konflikte verwickelt, darunter Kämpfe gegen feindliche IS-Einheiten und die Aufdeckung von Geheimnissen rund um die IS-Technologie. Dabei entwickelt er sich sowohl als Pilot als auch als Person, während er versucht, das Gleichgewicht zwischen seinen Verpflichtungen und seinen persönlichen Beziehungen zu finden.

Die Serie verbindet Elemente des Mecha-Genres mit humorvollen und romantischen Momenten, wobei die Dynamik zwischen Ichika und den weiblichen Charakteren oft im Mittelpunkt steht. Gleichzeitig werden Fragen zu Geschlechterrollen, Macht und Verantwortung thematisiert, da die IS-Technologie die globale Machtbalance verändert hat. Die Handlung bleibt jedoch überwiegend leicht und unterhaltsam, mit einem Fokus auf Schulleben, Action und zwischenmenschlichen Beziehungen.