Die Prämisse folgt Iria, einer furchtlosen Kopfgeldjägerin von einem anderen Planeten, die ein skrupelloses und nahezu unzerstörbares außerirdisches Wesen namens Zeiram zur Erde verfolgt. Um zivile Opfer zu verhindern und die Bedrohung einzudämmen, sperrt sie das Monster in eine künstliche Dimensionskonstruktion namens die Zone ein. Der Plan gerät außer Kontrolle, als zwei gewöhnliche japanische Techniker, Teppei und Kamiya, versehentlich zusammen mit ihr und der Kreatur in der Zone eingeschlossen werden, wodurch sich eine routinemäßige Fangmission in einen verzweifelten Kampf ums Überleben verwandelt.

Die Hauptprotagonistin ist Iria, eine hochqualifizierte und entschlossene interstellare Jägerin, die fortschrittliche Waffen, Rüstung und ihren treuen Computerbegleiter Bob einsetzt, um ihre Missionen zu erfüllen. Zeiram ist der Antagonist, ein unsterblicher Außerirdischer unbekannter Herkunft, dessen physisches Erscheinungsbild das eines großen, imposanten Humanoiden mit einem breiten, runden Hut und einem zerlumpten Umhang ist. Sein eigentlicher Kern ist tatsächlich ein kleines, Noh-ähnliches Gesicht auf dem Hut, das seine einzige Schwachstelle darstellt. Der Rest seines Körpers ist nahezu unzerstörbar und kann sich durch die Aufnahme organischer Materie schnell regenerieren. Es streckt sein Kern-Gesicht an einem fleischigen Tentakel aus, um Opfer zu verschlingen, deren genetisches Material zu absorbieren und kleinere, schwächere Monsterklone zu erzeugen, die seinen Befehlen folgen. Teppei und Kamiya sind die beiden ahnungslosen Elektriker, die eine menschliche Perspektive bieten und sich in einen Hightech-Konflikt verstrickt finden, der weit über ihr Verständnis hinausgeht.

Der Hauptschauplatz wechselt von einer stilisierten, futuristischen Version einer japanischen Stadt zur klaustrophobischen und künstlichen Umgebung der Zone. Diese geschaffene Dimension dient als primäres Schlachtfeld, ein abgeschlossener Raum, in dem Iria und Zeiram zu Nahkämpfen gezwungen werden, mit der zusätzlichen Komplikation, die beiden Zivilisten zu schützen. Die Erzählbogen folgt Irias Mission, die sich von einer einfachen Festnahme zu einer Rettungsoperation mit hohem Einsatz entwickelt. Der zentrale Konflikt ist ein Wettlauf gegen die Zeit, da Iria nicht nur einen Weg finden muss, den unsterblichen Zeiram dauerhaft zu zerstören, sondern auch die beiden Techniker schützen und einen Ausweg aus der Zone finden muss, bevor sie alle zu dauerhaften Opfern der Jagd werden. Die Geschichte endet mit einer finalen Konfrontation, in der Iria Zeirams einzige Schwachstelle ausnutzen muss, während sie die eingeschlossenen Männer schützt.