In Japan verschwinden junge Frauen eine nach der anderen in regnerischen Nächten, nachdem jede den verfluchten Klang des Kagome-Käfig-Liedes gehört hat, bevor sie spurlos verschwindet. Kitaro, ein halb Mensch, halb Yokai, der als Brücke zwischen der Geisterwelt und der Menschheit dient, untersucht diese rätselhaften Fälle mit seinen Gefährten. Sie treffen auf Kaede Hiramoto, eine Oberschülerin, die das Lied ebenfalls gehört hat und nun von demselben Fluch gezeichnet ist. Mit Hilfe des Bibliothekars der Yokai-Bibliothek erfährt Kitaro, dass die Verschwinden durch einen mächtigen Yokai verursacht werden, der aus tausendjähriger magischer Gefangenschaft befreit wurde. Um Kaede zu retten, bevor ihre Seele innerhalb von 48 Stunden beansprucht wird, müssen Kitaro und seine Freunde fünf über Japan verstreute antike Musikinstrumente finden und ein Ritual durchführen, um den bösen Yokai erneut zu versiegeln.

Die Suche führt die Gruppe anhand einer uralten Karte zu drei verschiedenen Orten im ganzen Land. Kitaro und Kaede reisen zum heiligen Berg in Hakone, der den Himmel repräsentiert, während Cat-girl und der widerliche, aber gelegentlich hilfreiche Ratman das Land des Berges Takao durchsuchen und Sand Witch und Old Cry Baby zum Meer vor der Miura-Halbinsel aufbrechen. Im Wettlauf gegen die Zeit erfährt Kaede die Wahrheit hinter dem Jahrtausendfluch. Das Ritual wurde ursprünglich von einer Gruppe dämonentötender Mönche namens die Schwarzen Zauberer durchgeführt, die eine Meerjungfrau namens Watery Witch einsperrten, nachdem sie sich in einen menschlichen Fischer namens Umihito verliebt und ihn geheiratet hatte. Die Dorfbewohner, die ihre Verbindung missbilligten, riefen die Mönche herbei, um das Paar für immer zu trennen. Kaede entdeckt, dass einer der Schwarzen Zauberer ihr eigener Vorfahr war, was sie zur letzten in der Blutlinie macht, die mit diesem uralten Unrecht verbunden ist.

Ihre Mission wird durch das Auftauchen von Nurari erschwert, eines finsteren und mächtigen Yokai-Anführers, der seit Jahrhunderten einen Groll gegen die Menschheit wegen ihres Verrats an der Geisterwelt und der Zerstörung der Natur hegt. Aus dem Schatten heraus manipuliert Nurari die Ereignisse und entsendet Yasha, einen kaltblütigen Yokai-Attentäter aus einem fremden Land, der eine Gitarre trägt, die scharfe Pfeile verschießt, um Kitaro und seine Verbündeten zu eliminieren. Nurari versucht, Kitaro zu beeinflussen, indem er ein Geheimnis über die Zerstörung von Kitaros eigenem Geisterstamm durch Menschenhand enthüllt, und stellt infrage, wo die wahre Loyalität des halb-Yokai-Helden liegen sollte. Während Kitaro mit seiner dualen Identität und der Last menschlicher Grausamkeit gegenüber Yokai kämpft, erweist sich Watery Witch selbst nicht als rein böses Wesen, sondern als tragische Figur, deren Fluch aus einer verbotenen Liebe und einem Verrat vor tausend Jahren stammt. Kaede, die zunächst den Yokai die Schuld an ihrem Schicksal gab, muss sich mit der Rolle der Menschheit bei der Erschaffung des Fluches auseinandersetzen, der nun ihr Leben bedroht. Der Film steuert auf eine Konfrontation zu, in der Kitaro den Kreislauf des Hasses zwischen Menschen und Yokai durchbrechen, Watery Witch von ihrem Leid befreien, Kaede beschützen und Nurari daran hindern muss, einen Plan umzusetzen, der die gesamte Menschheit auslöschen würde.