"Psycho-Pass" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Gesellschaft durch das Sibyl-System kontrolliert wird. Dieses System überwacht den psychischen Zustand der Bürger und weist jedem einen sogenannten "Psycho-Pass"-Wert zu, der die Wahrscheinlichkeit kriminellen Verhaltens misst. Ein hoher Wert führt zur Verhaftung oder Eliminierung durch die Strafverfolgungsbehörden. Die Handlung konzentriert sich auf die Einheit 1 des Ministeriums für öffentliche Sicherheit, die aus Inspektoren und Enforcern besteht. Die Inspektoren sind verantwortliche Beamte, während die Enforcer ehemalige potenzielle Kriminelle sind, die aufgrund ihrer Fähigkeiten rekrutiert wurden.

Die Protagonistin Akane Tsunemori ist eine junge Inspektorin, die idealistisch und moralisch gefestigt in die Einheit eintritt. Sie arbeitet eng mit Shinya Kogami zusammen, einem ehemaligen Inspektor, der nun als Enforcer tätig ist. Kogami ist ein erfahrener Ermittler mit einem starken Gerechtigkeitssinn, der jedoch oft mit den Grenzen des Sibyl-Systems konfrontiert wird. Weitere Mitglieder der Einheit sind der ruhige und analytische Nobuchika Ginoza, die technisch versierte Shion Karanomori und der impulsive Enforcer Tomomi Masaoka.

Die Serie folgt den Ermittlungen der Einheit, die sich mit schweren Verbrechen und psychopathischen Tätern, sogenannten "Latent Criminals", auseinandersetzen. Im Laufe der Handlung wird das Sibyl-System zunehmend hinterfragt, insbesondere durch die Konfrontation mit dem mysteriösen Antagonisten Shogo Makishima. Makishima ist ein hochintelligenter Krimineller, der das System manipulieren kann und dessen Handlungen die Grundfesten der Gesellschaft erschüttern. Seine Philosophie und sein Widerstand gegen das Sibyl-System stellen eine zentrale Herausforderung für Akane und ihre Kollegen dar.

Die Handlung erforscht Themen wie freien Willen, moralische Verantwortung und die Auswirkungen von Technologie auf die Gesellschaft. Akane entwickelt sich von einer naiven Inspektorin zu einer reflektierten und entschlossenen Führungspersönlichkeit, während Kogami von seinem persönlichen Rachefeldzug gegen Makishima getrieben wird. Die Serie kombiniert Action, psychologische Spannung und philosophische Fragestellungen, wobei die Charaktere ständig mit den moralischen Dilemmata ihrer Welt konfrontiert werden.