"Coppelion" spielt in einer postapokalyptischen Zukunft, in der ein nuklearer Unfall die Stadt Tokio unbewohnbar gemacht hat. 20 Jahre nach der Katastrophe wird die Stadt zur Sperrzone erklärt, und die Natur beginnt, die Ruinen zurückzuerobern. In dieser verseuchten Umgebung wird eine Spezialeinheit namens "Coppelion" eingesetzt, bestehend aus drei Highschool-Mädchen, die genetisch modifiziert wurden, um der Strahlung zu widerstehen. Die Protagonistinnen Ibara Naruse, Aoi Fukasaku und Taeko Nomura werden in die Geisterstadt geschickt, um Überlebende zu retten und die Geheimnisse der verlassenen Metropole zu erkunden.

Die Serie beginnt mit der Ankunft der drei Mädchen in Tokio, wo sie auf eine Vielzahl von Herausforderungen stoßen, darunter gefährliche Strahlungswerte, mutierte Tiere und unerwartete menschliche Überlebende, die sich an die extreme Umgebung angepasst haben. Während ihrer Mission stoßen sie auf eine Gruppe von Soldaten, die im Geheimen operieren und deren Absichten undurchsichtig sind. Die Handlung vertieft sich in die moralischen Dilemmata, die mit der Rettung von Leben in einer solchen Umgebung verbunden sind, sowie in die ethischen Fragen der genetischen Manipulation, die die Existenz der Coppelion-Mädchen ermöglicht hat.

Ibara Naruse, die Anführerin des Teams, ist entschlossen und pflichtbewusst, während Aoi Fukasaku eine optimistische und lebensfrohe Persönlichkeit verkörpert. Taeko Nomura, die dritte im Bunde, ist ruhig und analytisch, oft die Stimme der Vernunft in schwierigen Situationen. Die Dynamik zwischen den Charakteren wird durch ihre unterschiedlichen Persönlichkeiten und ihre gemeinsame Mission geprägt, während sie sich mit den Geheimnissen ihrer eigenen Schöpfung auseinandersetzen müssen.

Die Handlung entwickelt sich durch eine Reihe von Begegnungen mit Überlebenden, die jeweils ihre eigenen Geschichten und Motivationen haben, sowie durch die zunehmende Konfrontation mit den Soldaten, die die Sperrzone kontrollieren. Die Serie thematisiert die Auswirkungen von Umweltkatastrophen, die Grenzen der Wissenschaft und die menschliche Widerstandsfähigkeit in extremen Situationen. Dabei bleibt die Erzählung eng an den Erfahrungen der drei Protagonistinnen orientiert, die nicht nur physische, sondern auch emotionale Herausforderungen bewältigen müssen.