Die Geschichte entfaltet sich am Momogaoka College of Music in Japan, wo zwei gegensätzliche Persönlichkeiten aufeinandertreffen. Shinichi Chiaki ist der beste Student der Akademie, ein begabter Pianist und Geiger aus einer angesehenen Familie. Sein wahres Ziel ist es, Dirigent zu werden und in Europa aufzutreten, in den Fußstapfen seines Mentors. Allerdings hat ihm ein schweres Kindheitstrauma – ein überlebter Flugzeugabsturz – eine lähmende Flug- und Schiffsangst eingejagt, die ihn praktisch in Japan gefangen hält. Er ist ein akribischer Perfektionist, gutaussehend, spricht mehrere Sprachen fließend und ist ein ausgezeichneter Koch, doch seine Arroganz stößt oft seine Mitmenschen ab.

In der Nachbarwohnung lebt Megumi Noda, eine freiheitsliebende junge Frau, die allgemein unter dem Spitznamen Nodame bekannt ist. Nach allen konventionellen Maßstäben ist sie ein einziges Chaos: Ihre Wohnung ist eine schmutzige Höhle, in der auf ungewaschener Kleidung Pilze wachsen, ihr Kochen ist ungenießbar, und sie ist besessen von kindlichen Mangas. Doch unter diesem chaotischen Äußeren verbirgt sich eine außergewöhnlich intuitive Pianistin. Nodame spielt fast ausschließlich nach Gehör und erzeugt einen reichen, ausdrucksstarken und zutiefst emotionalen kantablen Stil, der sich formellen Regeln widersetzt. Ihr einziges erklärtes Ziel ist es, Kindergärtnerin zu werden, und sie hat kein Interesse an den Strapazen einer professionellen Karriere. Vom Moment ihres Treffens an verliebt sich Nodame hoffnungslos in den eleganten Chiaki, sehr zu seinem Missfallen.

Der zentrale Handlungsbogen beginnt, als ein charismatischer und lüsterner weltberühmter Dirigent, Franz von Stresemann, als Gastdozent eintrifft. Er nimmt Chiaki ins Herz und formt ein experimentelles Ensemble aus den Außenseitern und unkonventionellen Studenten der Schule, ein Orchester, das sofort den Namen Orchester S erhält. Stresemann verlässt die Gruppe prompt wieder und zwingt einen frustrierten Chiaki, die Leitung als Dirigent zu übernehmen. Gezwungen, dieses bunt zusammengewürfelte Orchester zu einer geschlossenen Einheit zu formen, lernt Chiaki, seinen starren Perfektionismus loszulassen und das rohe Talent anderer zu schätzen, während die Orchestermitglieder sich seinen hohen Ansprüchen stellen. Diese Erfahrung entfacht seine Leidenschaft für das Dirigieren neu und lenkt seine Karriere in neue Bahnen. Gleichzeitig beginnt Chiaki, Nodame zu coachen und drängt sie, an einem Klavierwettbewerb teilzunehmen. Dies holt sie aus ihrer komfortablen Hülle heraus und zwingt sie, ihr tiefsitzendes Trauma durch eine strenge Lehrerin aus der Kindheit zu konfrontieren, die ihren Geist gebrochen hatte, wodurch sie erkennt, dass sie eigene Ambitionen entwickeln muss, um mit Chiakis aufsteigender Karriere Schritt zu halten.

Nachdem er mit einem neuen professionellen Ensemble, dem Rising Star Orchestra, Erfolg erzielt hat, überwindet Chiaki schließlich seine Phobien mit Nodames unkonventioneller Hilfe und zieht nach Paris, um seine internationale Karriere als Dirigent zu starten. Nodame folgt ihm und schreibt sich am renommierten Conservatoire de Paris ein. Die Handlung setzt sich in Europa fort, wo ihre Dynamik durch neue Rivalen auf die Probe gestellt wird, darunter die außergewöhnlich talentierte Pianistin Son Rui, die sich ebenfalls zu Chiaki hingezogen fühlt, sowie die strengen akademischen Anforderungen, die Nodames Mangel an formaler Ausbildung offenlegen. Während Chiaki die Karriereleiter des professionellen Dirigierens erklimmt, kämpft Nodame darum, in einer hoch kompetitiven Umgebung ihre eigene musikalische Stimme zu finden. Die Geschichte folgt ihrer Reise von einer chaotischen Studentenwohnung in Japan zu den Konzertsälen Europas und zeichnet nach, wie zwei scheinbar unvereinbare Musiker sich gegenseitig zu künstlerischer und persönlicher Reife treiben und schließlich sowohl ihren jeweils einzigartigen Klang als auch eine tiefe, romantische Partnerschaft finden.