"Kekkai Sensen" spielt in der fiktiven Stadt Hellsalem's Lot, früher bekannt als New York City. Nach einem mysteriösen Ereignis, das als "The Great Collapse" bezeichnet wird, öffnete sich ein Portal zur Unterwelt, und die Stadt wurde von übernatürlichen Kreaturen und Phänomenen überflutet. Die menschliche Bevölkerung lebt nun Seite an Seite mit Dämonen, Geistern und anderen außergewöhnlichen Wesen. Um die Ordnung in dieser chaotischen Umgebung aufrechtzuerhalten, wurde die Organisation "Libra" gegründet, die aus einer Gruppe von Individuen mit übermenschlichen Fähigkeiten besteht.

Die Handlung konzentriert sich auf Leonardo Watch, einen jungen Fotografen, der nach Hellsalem's Lot kommt, nachdem er seine Schwester unter mysteriösen Umständen ihre Sehkraft verlieren sieht. Im Austausch dafür erhält Leonardo selbst übernatürliche Augen, die "All-Seeing Eyes of the Gods", die ihm die Fähigkeit verleihen, die wahre Natur von Dingen zu erkennen. In der Stadt schließt er sich Libra an, wo er auf eine bunte Gruppe von Charakteren trifft, darunter den charismatischen Anführer Klaus von Reinherz, den impulsiven Zapp Renfro, die ruhige Kämpferin Chain Sumeragi und den mysteriösen Steven A. Starphase.

Im Laufe der Serie wird Leonardo in verschiedene Konflikte verwickelt, die oft mit den Aktivitäten von Kriminellen, Dämonen oder anderen übernatürlichen Bedrohungen zusammenhängen. Dabei muss er nicht nur lernen, mit seinen neuen Fähigkeiten umzugehen, sondern auch seine Rolle innerhalb von Libra finden. Gleichzeitig gibt es eine übergeordnete Handlung, die sich um die Bedrohung durch den mächtigen König der Dämonen, Femt, und seine Verbindung zu Leonardo dreht.

Die Serie verbindet actionreiche Szenen mit humorvollen Momenten und einer tiefgründigen Welt, die von einer Vielzahl von Charakteren und Mythologien geprägt ist. Die Dynamik zwischen den Mitgliedern von Libra und ihre individuellen Hintergründe tragen zur Komplexität der Geschichte bei, während Leonardo als emotionaler Anker dient, der die Zuschauer durch die oft surrealen und gefährlichen Ereignisse führt.