"Cannon Busters" spielt in einer fiktiven Welt, die von Technologie und Magie geprägt ist. Die Handlung dreht sich um die Reise einer Gruppe ungewöhnlicher Charaktere, die unterschiedliche Ziele verfolgen, aber durch Schicksal und Umstände zusammengeführt werden. Die Protagonistin ist Philly the Kid, ein geheimnisvoller und charismatischer Outlaw, der unsterblich ist und ständig auf der Flucht vor Kopfgeldjägern ist. Er wird von seiner treuen, aber eigenwilligen Roboter-Waffe Casey begleitet, die sich in einen Cadillac verwandeln kann.

Ein weiterer zentraler Charakter ist S.A.M., ein hochmoderner, menschenähnlicher Roboter, der als Freundschaftsbotin für die königliche Familie des Königreichs Botica entwickelt wurde. Nachdem ihr bester Freund, der Kronprinz Kelby, entführt wurde, begibt sich S.A.M. auf eine gefährliche Reise, um ihn zu retten. Dabei wird sie von ihrem mechanischen Begleiter O.B. unterstützt, einem alten und etwas kaputten Wartungsroboter, der jedoch über ein großes Herz und unerwartete Fähigkeiten verfügt.

Die Gruppe trifft auf zahlreiche Hindernisse, darunter skrupellose Verbrecher, korrupte Regierungen und mysteriöse Feinde. Im Laufe der Reise enthüllt die Serie die Hintergründe der Charaktere, ihre Motivationen und die komplexe politische Lage der Welt. Themen wie Freundschaft, Loyalität und die Suche nach Identität werden durch die Interaktionen und Entwicklungen der Figuren erkundet. Die Handlung verbindet Action, Humor und emotionale Momente, während die Charaktere durch verschiedene Länder und Kulturen reisen, um ihre Ziele zu erreichen.