"Gangsta" spielt in der fiktiven Stadt Ergastulum, einem von Kriminalität und Korruption geprägten Ort, der von Mafiafamilien, korrupten Polizisten und sogenannten "Handymen" kontrolliert wird. Die Handymen sind Auftragskiller und Problemlöser, die für jeden arbeiten, der bezahlt. Die Serie konzentriert sich auf das Duo Worick Arcangelo und Nicolas Brown, die gemeinsam als Handymen arbeiten. Worick ist ein charismatischer und eloquenter Mann, der oft als Vermittler und Verhandler auftritt, während Nicolas, ein tauber Schwertkämpfer, für seine brutale Effizienz bekannt ist. Beide sind eng miteinander verbunden und teilen eine komplexe Vergangenheit, die im Laufe der Serie nach und nach enthüllt wird.

Die Handlung beginnt, als Worick und Nicolas den Auftrag erhalten, eine Prostituierte namens Alex Benedetto zu beschützen, die Zeugin eines Verbrechens geworden ist. Alex wird in ihr Team aufgenommen und entwickelt eine enge Beziehung zu den beiden Männern, während sie sich an das gefährliche Leben in Ergastulum gewöhnt. Die Serie erkundet die Hierarchien und Machtkämpfe zwischen den verschiedenen Mafiafamilien, darunter die Monroe-Familie, die Corsica-Familie und die Cristiano-Familie, sowie die Rolle der sogenannten "Twilights" – genetisch modifizierte Individuen mit übermenschlichen Fähigkeiten, die oft als Söldner eingesetzt werden. Nicolas selbst ist ein Twilight, was seine Beziehung zur Gesellschaft und zu sich selbst zusätzlich kompliziert.

Im Laufe der Serie werden die Hintergründe der Hauptcharaktere näher beleuchtet. Worick stammt aus einer wohlhabenden Familie, wurde jedoch aufgrund seiner Verbindung zu Nicolas verstoßen. Nicolas wiederum wurde als Kind als Twilight gezüchtet und missbraucht, was seine emotionale Distanz und seine Abhängigkeit von Worick erklärt. Die Serie behandelt Themen wie Ausbeutung, Rassismus und die moralischen Grauzonen, in denen die Charaktere operieren. Die Handlung wird durch politische Intrigen, persönliche Rivalitäten und die ständige Bedrohung durch Gewalt vorangetrieben, während die Charaktere versuchen, in einer Welt zu überleben, die sie oft als entbehrlich betrachtet.

"Gangsta" zeichnet sich durch eine dichte Atmosphäre und eine komplexe Charakterentwicklung aus, wobei die Beziehungen zwischen den Figuren im Mittelpunkt stehen. Die Serie endet mit offenen Handlungssträngen, die Raum für Interpretationen und mögliche Fortsetzungen lassen.