"Wolf's Rain" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Welt dem Untergang geweiht ist. Die Menschheit lebt in abgeschotteten Städten, während die Natur verödet und die Gesellschaft von Armut und Hoffnungslosigkeit geprägt ist. In dieser Welt existieren Wölfe, die als ausgestorben gelten, jedoch die Fähigkeit besitzen, sich als Menschen zu tarnen. Sie streben nach dem Paradies, einem mythischen Ort, der nur von Wölfen gefunden werden kann.

Die Handlung konzentriert sich auf Kiba, einen einsamen weißen Wolf, der von der Existenz des Paradieses überzeugt ist. Auf seiner Suche trifft er auf drei weitere Wölfe: Tsume, einen zynischen Einzelgänger, Hige, der ein lockeres Leben führt, und Toboe, einen jungen, unerfahrenen Wolf. Gemeinsam schließen sie sich einer jungen Frau namens Cheza an, der sogenannten "Blumenmädchen", die eng mit dem Paradies verbunden ist. Cheza wird von Wissenschaftlern geschaffen und besitzt die Kraft, die Wölfe zu ihrem Ziel zu führen.

Die Gruppe wird von verschiedenen Gegnern verfolgt, darunter Lord Darcia, ein adeliger Mann, der von Rache und der Suche nach dem Paradies getrieben ist, sowie Jagara, eine skrupellose Wissenschaftlerin, die Cheza für ihre eigenen Zwecke nutzen will. Während ihrer Reise durch eine zerstörte Welt müssen die Wölfe nicht nur äußere Bedrohungen überwinden, sondern auch mit ihren inneren Konflikten und Zweifeln kämpfen. Die Beziehungen zwischen den Charakteren entwickeln sich im Laufe der Serie, wobei Loyalität, Vertrauen und die Suche nach Sinn im Mittelpunkt stehen.

Die Handlung ist geprägt von philosophischen Themen wie Schicksal, Hoffnung und der Natur des Paradieses. Die Wölfe müssen sich mit der Frage auseinandersetzen, ob das Paradies überhaupt existiert und ob es die Erlösung bringt, die sie sich erhoffen. Die Serie endet mit einem ambivalenten Finale, das Raum für Interpretationen lässt und die Zuschauer mit Fragen über die Natur der Existenz und den Wert der Suche nach einem höheren Ziel zurücklässt.