Im Jahr 1952 wird eine Frau entführt und in einem Vorstadthaus in Nerima, Tokio, gefangen gehalten, wo sie wiederholt misshandelt wird und schließlich nach der Geburt eines Kindes stirbt. Dieser gewaltsame Tod, durchtränkt von Wut und Verzweiflung, erschafft einen mächtigen übernatürlichen Fluch, bekannt als Ju-on, der den Ort selbst verseucht. Jeder, der das verfluchte Haus betritt oder mit einer bereits infizierten Person in Kontakt kommt, wird zum Träger dieses rachsüchtigen Geistes, der sich als Frau in Weiß und als dunkle, zerstörerische Kraft manifestiert. Die Geschichte springt zwischen mehreren Zeitebenen und folgt hauptsächlich dem paranormalen Forscher Yasuo Odajima im Jahr 1988, als eine junge Schauspielerin namens Haruka berichtet, in ihrer ansonsten leeren Wohnung Geräusche von rennenden Kindern zu hören. Harukas Freund Tetsuya gesteht, dass er kürzlich ein Spukhaus betreten hat und glaubt, der Fluch sei ihm zu ihrer Wohnung gefolgt. Nach Tetsuyas Tod nehmen sich Yasuo, Haruka und Tetsuyas Mutter vor, dieses mysteriöse Haus zu finden, von dem Yasuo schließlich erkennt, dass es genau der Ort ist, an dem er 1960 als Kind lebte. In jenem Jahr entdeckten Yasuo und seine Schwester einen versteckten Dachboden, in dem die Frau in Weiß war, die ihnen ein gespenstisches Baby übergab, kurz bevor ein dunkler Geist durch die Glastüren brach und ihren Vater verschwinden ließ.

Parallel zu Yasuos Ermittlungen wird 1988 eine Oberschülerin namens Kiyomi Kawai von Klassenkameraden unter dem Vorwand, eine Katzenvilla zu erkunden, zu demselben verlassenen Haus gelockt, wo sie von einem jungen Mann sexuell missbraucht wird. Als sie sich in einem Schrank versteckt, wird Kiyomi von der Frau in Weiß besessen und trägt den Fluch fast ein Jahrzehnt lang mit sich, schließlich bekommt sie ein Kind mit ihrem Angreifer, während beide infiziert sind. 1997 laufen die Zeitebenen zusammen, als Yasuo, Haruka und Tetsuyas Mutter das Haus besuchen, in dem nun eine neue Familie wohnt. Yasuo sieht Kiyomi als geschwärzte, übernatürliche Gestalt, die durch die Glastüren aus seiner Kindheitserinnerung bricht, und erkennt in ihr den dunklen Geist, der das Baby der Frau in Weiß an sich nahm. Die schwangere Ehefrau, die im Haus lebt, wird vom Geist des ursprünglichen männlichen Mörders angegriffen, kann aber entkommen, während ihr Ehemann wie Yasuos Vater verschwindet. In der Überzeugung, dass das Vergraben verfluchter Gegenstände auf dem Grundstück die Spukerscheinungen beenden kann, vergräbt Haruka die Kassette mit der Aufnahme der übernatürlichen Vorfälle aus ihrer Wohnung. Das Weinen eines Geisterkindes verstummt kurz, doch der Geist des ursprünglichen männlichen Mörders erscheint hinter Haruka und zieht sie zum Haus, was beweist, dass der Groll weiterlebt. Die Serie präsentiert ihre Ereignisse in einer gebrochenen, nichtlinearen Struktur, die betont, wie der Fluch Opfer über Jahrzehnte hinweg gefangen hält, wobei Yasuo als einziger bekannter Überlebender gilt, der im Haus lebte, ohne sofort zu sterben, obwohl er die psychische Last trägt, dessen Schrecken als Kind miterlebt zu haben.