"Blue Submarine No. 6" ist eine Science-Fiction-Anime-Serie, die in einer postapokalyptischen Welt spielt, in der die Menschheit durch den Anstieg des Meeresspiegels und die daraus resultierenden Umweltkatastrophen an den Rand des Untergangs gedrängt wurde. Die Handlung dreht sich um den Konflikt zwischen den überlebenden Menschen und einer Gruppe von hybriden Meeresbewohnern, den sogenannten "Sea People", die von dem Wissenschaftler Zorndyke erschaffen wurden. Zorndyke, ein ehemaliger Mensch, hat sich gegen die Menschheit gewandt und sieht die Sea People als die nächste Stufe der Evolution an.

Die Serie beginnt mit dem Protagonisten Tetsu Hayami, einem erfahrenen Piloten, der aus dem Ruhestand zurückgerufen wird, um sich einer neuen Bedrohung zu stellen. Hayami wird der Besatzung des U-Boots "Blue Submarine No. 6" zugeteilt, das von Kapitän Kino befehligt wird. Zusammen mit weiteren Crewmitgliedern, darunter die Navigatorin Mayumi Kino und der Mechaniker Hiroshi, machen sie sich auf eine Mission, um Zorndykes Pläne zu vereiteln und die Menschheit zu retten.

Im Laufe der Serie wird deutlich, dass Zorndyke nicht nur die Sea People erschaffen hat, sondern auch gewaltige biomechanische Waffen entwickelt, die die verbliebenen menschlichen Siedlungen bedrohen. Die Sea People, die sowohl menschliche als auch tierische Merkmale aufweisen, sind in ihrer Loyalität gespalten. Einige unterstützen Zorndykes Vision einer neuen Weltordnung, während andere, wie die mysteriöse Mutio, ihre eigene Identität und den Sinn ihrer Existenz hinterfragen.

Die Handlung entwickelt sich durch eine Reihe von Konfrontationen zwischen den menschlichen Streitkräften und den Sea People, wobei sowohl die physischen als auch die ethischen Dilemmata des Konflikts thematisiert werden. Hayami und seine Crew müssen nicht nur gegen die überlegenen Technologien der Sea People kämpfen, sondern sich auch mit den moralischen Fragen auseinandersetzen, die durch Zorndykes Experimente und die Existenz der Sea People aufgeworfen werden.

Die Serie endet mit einem finalen Zusammenstoß zwischen den menschlichen Streitkräften und Zorndykes Anhängern, bei dem die Zukunft der Menschheit und der Sea People auf dem Spiel steht. Die Auflösung des Konflikts bleibt ambivalent und hinterlässt Raum für Interpretationen über die Zukunft der beiden Spezies und die Rolle der Evolution in einer sich ständig verändernden Welt.