"Gurren Lagann" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Menschheit gezwungen ist, unter der Erde zu leben, da die Oberfläche von einer tyrannischen Macht, den Beastmen, kontrolliert wird. Die Beastmen befehligen riesige Roboter, sogenannte Gunmen, und unterdrücken die Menschen. Der junge Simon, ein schüchterner und zurückhaltender Tunnelgräber, entdeckt zufällig einen kleinen, mysteriösen Roboter, den er später Lagann nennt. Kurz darauf trifft er auf Kamina, einen charismatischen und draufgängerischen Jugendlichen, der davon träumt, an die Oberfläche zu gelangen und die Welt zu befreien. Gemeinsam brechen sie aus ihrem unterirdischen Dorf aus und erreichen die Oberfläche, wo sie auf Yoko, eine erfahrene Kämpferin, treffen.

Die drei schließen sich zusammen und kämpfen gegen die Beastmen, wobei sie immer wieder neue Verbündete finden. Simon nutzt den Lagann, um sich mit anderen Gunmen zu verbinden und so den mächtigen Gurren Lagann zu erschaffen. Im Laufe der Serie entwickelt sich Simon von einem unsicheren Jungen zu einem entschlossenen Anführer, während Kamina als treibende Kraft und Quelle der Inspiration fungiert. Nach einem tragischen Verlust wird Simon gezwungen, über sich hinauszuwachsen und die Verantwortung für die Gruppe zu übernehmen.

Die Handlung teilt sich in zwei Hauptabschnitte. Im ersten Teil konzentriert sich die Geschichte auf den Kampf gegen die Beastmen und ihren Anführer, Lordgenome, den selbsternannten "Spiral-König". Nachdem Lordgenome besiegt wird, wird die Menschheit mit einer neuen Bedrohung konfrontiert: den Anti-Spirals, einer außerirdischen Rasse, die die Spiralenergie, die Quelle der menschlichen Kraft, fürchtet und deren Ausbreitung verhindern will. Der zweite Teil der Serie zeigt den erwachsenen Simon und seine Gefährten im Kampf gegen die Anti-Spirals, wobei sie sich auf einer interstellaren Ebene bewegen und immer größere Herausforderungen bewältigen müssen.

Die Charaktere sind vielfältig und durchlaufen signifikante Entwicklungen. Simon steht im Mittelpunkt der Geschichte und verkörpert das Thema des Wachstums und der Selbstfindung. Kamina dient als Symbol für Mut und Entschlossenheit, während Yoko als starke und unabhängige Kämpferin agiert. Weitere wichtige Figuren sind Rossiu, ein pragmatischer Strategist, und Nia, eine mysteriöse junge Frau, die eine zentrale Rolle in der Handlung spielt. Die Serie verbindet actionreiche Kämpfe, emotionale Tiefe und philosophische Themen, insbesondere im Hinblick auf die Bedeutung von Freiheit, Fortschritt und der menschlichen Entschlossenheit, gegen alle Widrigkeiten zu kämpfen.