Im Jahr 2199 steht der Planet Erde am Rande der Vernichtung. Seit fünf Jahren wird die Menschheit unerbittlich vom außerirdischen Gamilas-Imperium angegriffen, das den Planeten mit radioaktiven Meteoritenbomben bombardiert hat. Dadurch ist die Oberfläche unbewohnbar geworden, und die überlebende Bevölkerung musste in riesige unterirdische Städte fliehen. Da die Strahlung immer tiefer eindringt, schätzen Wissenschaftler, dass die Menschheit innerhalb von nur einem Jahr ausgestorben sein wird.

Die Hoffnung kommt aus einer unerwarteten Quelle. Ein ehemaliger Pilot der Erdverteidigungsstreitkräfte namens Susumu Kodai, der als desillusionierter Schrottsammler lebt, entdeckt auf der Marsoberfläche eine geheimnisvolle Nachrichtenkapsel. Die Nachricht stammt von Königin Starsha vom fernen Planeten Iscandar. Sie bietet der Menschheit ein Gerät namens Cosmo Cleaner D an, das die tödliche Strahlung vollständig aus der Erdatmosphäre entfernen kann. Allerdings liegt Iscandar 148.000 Lichtjahre entfernt in der Großen Magellanschen Wolke, eine Reise, die weit über die Reichweite konventioneller Raumfahrt hinausgeht.

Die Nachricht enthält auch Baupläne für eine revolutionäre Technologie: den Wave-Motion-Antrieb, ein Antriebssystem, das Überlichtgeschwindigkeit ermöglicht. In ihrer Verzweiflung, ihre Welt zu retten, beginnt die Vereinte Nationen-Raumfahrtbehörde heimlich ein ehrgeiziges Projekt. Sie heben die Überreste des legendären Schlachtschiffs Yamato aus dem Zweiten Weltkrieg vom Meeresgrund, wo es versenkt wurde, und bauen es zu einem riesigen interstellaren Raumschiff um. Die neu getaufte Space Battleship Yamato ist mit dem Wave-Motion-Antrieb und einer mächtigen Geheimwaffe ausgestattet – der Wave-Motion-Kanone, die verheerende Energien freisetzen kann.

Susumu Kodai, der immer noch vom Tod seines Bruders und seiner Eltern bei den Gamilas-Angriffen verfolgt wird, sträubt sich zunächst dagegen, wieder dem Militär beizutreten. Letztendlich lässt er sich jedoch überzeugen, der Besatzung der Yamato beizutreten. Unter dem Kommando des strengen, aber todkranken Kapitäns Juzo Okita starten das Schiff und seine 114 Besatzungsmitglieder zu einer verzweifelten Einwegmission, um das strahlungsreinigende Gerät zu holen und vor Ablauf der einjährigen Frist zur Erde zurückzukehren.

Die Reise nach Iscandar ist gefährlich. Die Yamato muss die Weiten der Galaxie durchqueren und dabei ständig den beeindruckenden Streitkräften des Gamilas-Imperiums ausweichen, dessen Anführer, der ehrgeizige und skrupellose Leader Dessler, entschlossen ist, zu verhindern, dass das Schiff sein Ziel erreicht. Dessler träumt davon, die Erde zu erobern, und sieht die Yamato als direkte Bedrohung für seine Ambitionen. Die Besatzung erlebt eine Reihe erschütternder Begegnungen, darunter Kämpfe mit Gamilas-Flotten, die Navigation durch gefährliche Raumphänomene wie Dimensionsrisse und die Regenbogengalaxie sowie Konfrontationen mit mächtigen feindlichen Kommandanten wie dem brillanten General Domel und dem verzweifelten Kommandanten Schultz auf Pluto.

Im Laufe der Reise reift Kodai von einem verbitterten, hitzköpfigen jungen Mann zu einem fähigen Anführer heran. Er entwickelt eine tiefe Bindung zu Kapitän Okita, der in ihm den Sohn sieht, den er im Kampf verloren hat, und eine enge Arbeitsbeziehung mit der Schiffsoffizierin Yuki Mori. Die Yamato übersteht zahlreiche knappe Situationen, oft gestützt auf den Mut ihrer Besatzung und die überwältigende Feuerkraft ihrer Wave-Motion-Kanone, um aus ausweglosen Lagen zu entkommen.

Im letzten Akt erreicht die Yamato erfolgreich Iscandar und erhält den Cosmo Cleaner D von Königin Starsha. Doch die Mission hat einen hohen Preis. Kapitän Okita erliegt seiner Krankheit und stirbt genau in dem Moment, als das Schiff in den Erdorbit zurückkehrt. Darüber hinaus ist der siegreiche Rückkehr nur von kurzer Dauer, denn ein letzter, lähmender Angriff eines überlebenden Gamilas-Kriegsschiffs beschädigt die Yamato schwer und eine riesige Rakete steuert auf den Planeten zu. In einem klimatischen Akt der Selbstaufopferung befiehlt Susumu Kodai der verbliebenen Besatzung, das Schiff zu verlassen. Dann steuert er die beschädigte Yamato auf Kollisionskurs mit der Rakete, zerstört sie in einer gewaltigen Explosion und rettet so die Erde. Das Schiff und sein Kapitän scheinen verloren, aber der Cosmo Cleaner D wird erfolgreich eingesetzt und beginnt den langen Prozess der Wiederherstellung der Erdoberfläche in einen lebenserhaltenden Zustand.