Eine zufällige Begegnung mit einem Plüschtier-Katzen, das vom Himmel fällt, verändert für immer das Leben der gewöhnlichen und etwas tollpatschigen Mittelschülerin Usagi Tsukino. Die Katze, die sich als Luna vorstellt, enthüllt, dass Usagi kein gewöhnliches Mädchen ist, sondern eine wiedergeborene Kriegerin, die dazu bestimmt ist, die Erde zu beschützen. Ausgestattet mit einer speziellen Brosche verwandelt sich Usagi in Sailor Moon, eine Wächterin in einer Sailor-Uniform, die gegen die bösen Mächte des Dunklen Königreichs kämpft. Ihre Mission ist es, die legendäre Mondprinzessin und den mystischen Silberkristall zu finden, ein mächtiges Artefakt, das die Schurken anstreben, um die Welt in Dunkelheit zu stürzen.

Angesiedelt im heutigen Tokio entfaltet sich die Serie, während Usagi nicht allein in ihrer Pflicht ist. Nach und nach gesellen sich vier weitere Heldinnen zu ihr: die brillante und leise sprechende Ami Mizuno, die zur logischen Sailor Mercury wird; die mächtige Schreinpriesterin mit hitzigem Temperament, Rei Hino, die zu Sailor Mars wird; die sanfte doch starke Transferstudentin Makoto Kino, die zu Sailor Jupiter wird; und die berühmte und beliebte Pop-Idol Minako Aino, die bereits als verbrechensbekämpfende Sailor Venus aktiv ist. Sie werden oft von einer mysteriösen maskierten Figur unterstützt, Tuxedo Mask, dem Alter Ego eines Collegestudenten namens Mamoru Chiba, dessen eigene Vergangenheit tief mit dem Schicksal der Sailor Guardians verwoben ist.

Die 49-teilige Serie führt mehrere einzigartige Wendungen in die klassische Geschichte ein. Im Gegensatz zu anderen Versionen ist Luna eine unbewegliche Plüschpuppe, die sprechen kann, während sich die Haarfarbe der Mädchen nur bei ihrer Verwandlung ändert. Ihr ziviles Leben wird stark thematisiert, einschließlich der Umwandlung des Game Center Crown in eine Karaoke-Box, in der sich die Freundinnen oft treffen. Die persönlichen Kämpfe der Helden erhalten mehr Gewicht, wie etwa Minako, die heimlich an einer schweren Krankheit leidet, während sie ihre Idol-Karriere aufrechterhält. Diese Iteration enthält auch Originalcharaktere, die nicht im Ausgangsmaterial vorkommen, darunter Hina Kusaka, Mamorus arrangierte Verlobte, die seine Beziehung zu Usagi kompliziert, und Mio Kuroki, ein junges Idol, das heimlich als Schatten der Hauptschurkin, Königin Beryl, dient.

Während die Handlung auf ihren Höhepunkt zusteuert, weicht sie deutlich in dunklere und dramatischere Gefilde ab. Ami wird vorübergehend vom Feind einer Gehirnwäsche unterzogen, verwandelt sich in die gefürchtete Dark Mercury und zwingt die Guardians, gegen ihre Freundin zu kämpfen. Der innere Konflikt erreicht einen Höhepunkt, als Usagi entdeckt, dass sie selbst die Mondprinzessin ist, nach der sie gesucht hat, was eine Spaltung in ihrer Persönlichkeit verursacht, während der alte Geist von Prinzessin Serenity um die Kontrolle in ihr kämpft. Die Einsätze werden zutiefst persönlich, was zum tragischen Tod von Sailor Venus vor der finalen Schlacht führt. Letztendlich müssen sich die Sailor Guardians Königin Beryl und der bösartigen Entität Königin Metalia stellen, was in einem Finale gipfelt, in dem die überlebenden Kriegerinnen ihre Kräfte und Erinnerungen verlieren und endlich frei sind, ein normales Leben zu führen, bis das Schicksal ihnen eine letzte Chance bietet, sich wieder zu vereinen.