Nach der Rückkehr vom erbitterten Kampf auf der Schatzinsel nutzen Senku und das Königreich der Wissenschaft das erbeutete Versteinerungsgerät, um Tsukasa Shishio erfolgreich wiederzubeleben, der sich ihrer Sache anschließt. Mit einer stärkeren Allianz als je zuvor stellt Senku fest, dass der Drahtzieher hinter der Versteinerung der Menschheit, eine Entität, die sie Why-man nennen, sich auf dem Mond befindet. Um die letzte Wahrheit aufzudecken, startet Senku ein ehrgeiziges Projekt, um im Steinzeitzeitalter ein Raumschiff von Grund auf zu bauen.

Das Königreich der Wissenschaft sticht sofort mit der Perseus in See, um die notwendigen Materialien aus der ganzen Welt zu sammeln. Ihr erstes Ziel ist der amerikanische Kontinent, wo sie große Mengen an Mais benötigen, dem Rohstoff für die Massenproduktion des Wiederbelebungsmittels. Bei ihrer Ankunft im heutigen Kalifornien stellen sie jedoch fest, dass sie nicht allein sind. Dr. Xeno, ein brillanter ehemaliger NASA-Wissenschaftler und Senkus wissenschaftlicher Mentor aus Kindheitstagen, hat sein eigenes militarisiertes Wissenschaftsimperium errichtet. An der Seite seines Elite-Scharfschützen und rechten Handmanns, Stanley Snyder, verfügt Xeno über fortschrittliche Technologie und glaubt daran, Wissenschaft zur Durchsetzung von Ordnung mit Gewalt einzusetzen, was ihn auf direkten Kollisionskurs mit Senkus Philosophie der Wissenschaft zur Befreiung bringt.

Es folgt ein Krieg der Ideologien, bei dem Senku und seine Freunde ins Visier von Xenos Streitkräften geraten. Die Besatzung der Perseus muss taktische Manöver, Spionage und Luftkämpfe bestehen, um gegen diese neue wissenschaftliche Supermacht zu überleben. Nach einer Reihe strategischer Schlachten führt Chrome eine erfolgreiche Mission zur Gefangennahme von Dr. Xeno an. Auf der Flucht vor Stanleys unerbittlicher Verfolgung nehmen Senkus Gruppe Xeno als Geisel und steuern ihr nächstes Ziel an: Südamerika.

Das Team begibt sich in den Amazonas-Regenwald, das Epizentrum, von dem der ursprüngliche Versteinerungsstrahl ausging. Hier dringen sie in die Geheimnisse der Medusa-Geräte ein, der mysteriösen Mechanismen, die für die globale Katastrophe verantwortlich sind. In einer schockierenden Wendung wird ein zweites weltweites Versteinerungsereignis ausgelöst, das die gesamte Menschheit erneut in Stein verwandelt. Jahre vergehen in dieser öden Welt, bis Suika, die aufgrund ihrer geringen Größe allein wiederbelebt wurde, sieben Jahre in Einsamkeit überlebt. Mit Senkus altem Fahrplan und unermüdlichen Versuchen gelingt es ihr, das Wiederbelebungsmittel nachzubauen und Senku zu wecken, wodurch die Mission zur Rettung der Menschheit neu startet.

Mit dem wiederbelebten Dr. Xeno, der nun als wertvoller Verbündeter kooperiert, und dem Schlüssel zur Kontrolle der Medusa-Geräte in Reichweite, geht das Königreich der Wissenschaft aus der zweiten Versteinerung mit einem erneuerten Ziel hervor. Die letzte Phase ihres Plans beginnt, als sie die monumentale Aufgabe angehen, ein Raumschiff für den Start zum Mond zu bauen, wo der mysteriöse Why-man auf sie wartet und die endgültigen Antworten auf das Schicksal der Menschheit bereithält.